Dokładne określenie rodzaju zaburzeń lipidowych wymaga poszerzonej analizy biochemicznej, której wynik powinien stanowić podstawę do wdrożenia zindywidualizowanego postępowania terapeutycznego. Od dawna wiadomo, że szczególne zagrożenie dla zdrowia i życia stwarza frakcja LDL-cholesterolu ze względu na jej wysoki potencjał aterogenny. Wprowadzenie statyn do lecznictwa w drugiej połowie lat 80-tych ubiegłego stulecia umożliwiło farmakologiczne obniżenie stężenia LDL-cholesterolu i tym samym redukcję ryzyka wystąpienia dużych incydentów sercowo - naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny. Niestety, redukcja ta nie jest pełna i oscyluje w granicach 20 – 25%. Dlatego też poszukuje się metod, które pozwoliłyby ograniczyć pozostałe (rezydualne) zagrożenie. Wiele danych wskazuje, że jest ono związane z podwyższonym stężeniem innych frakcji lipidowych, w tym triglicerydów i HDL-cholesterolu. Pomimo tego brakuje jednoznacznych dowodów na to, że leki zmniejszające stężenie triglicerydów i/lub podwyższające koncentrację HDL-cholesterolu (fibraty, niacyna, inhibitory białka transportującego estry cholesterolu) mogą istotnie poprawić rokowanie u osób z dyslipidemią. Kontrowersyjne zagadnienie klinicznej skuteczności tych grup leków hipolipemizujących zostało podjęte przez Goldfine a, Kaula i Hiatta na łamach sierpniowego wydania New England Journal of Medicine (1) Goldfine AB , Kaul S , Hiatt WR: Fibrates in the Treatment of Dyslipidemias — Time for a Reassessment. NEJM 2011;365: 481-4).
Według danych amerykańskich dyslipidemię mieszaną, charakteryzującą sie podwyższonym stężeniem triglicerydów (≥200 mg/dL) i obniżonym stężeniem HDL-cholesterolu (<40 mg/dL u mężczyzn i <50 mg/dL u kobiet), stwierdza się u około 7% całej populacji i 15% chorych na cukrzycę. Ze względu na zasięg tego zjawiska wiedza dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków modyfikujących stężenie różnych frakcji lipidowych jest bardzo przydatna w codziennej praktyce lekarskiej.
Fibraty, jak przypominają autorzy omawianej publikacji, wprowadzono do lecznictwa w Europie przed 35 laty na podstawie wyników ich korzystnego wpływu na profil lipidowy. W USA fenofibrat zarejestrowano w 1989 roku do obniżania stężenia LDL cholesterolu, triglicerydów, cholesterolu całkowitego i apolipoproteiny B oraz podwyższania poziomu HDL cholesterolu u pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną lub dyslipidemią mieszaną. W Polsce obowiązującymi wskazaniami do stosowania fenofibratu są wszystkie typy hiperlipidemii (hypercholesterolemia, hipertriglicerydemia oraz dyslipidemie mieszane typu IIa, IIb, III, IV i V wg klasyfikacji Fredricksona oraz hiperlipidemie wtórne np w przebiegu cukrzycy) gdy dieta jest niewystarczająca.
Randomizowane próby kliniczne oceniające częstość występowania sercowo-naczyniowych punktów końcowych u osób z dyslipidemią leczonych określonym preparatem z grupy fibratów, przyniosły sprzeczne spostrzeżenia. U osób leczonych gemfibrozylem zanotowano zmniejszenie liczby powikłań kardiologicznych. Efektu tego nie stwierdzono natomiast w przypadku terapii bezofibratem i fenofibratem. W roku 2010 ukończono “ramię lipidowe” badania The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), którego celem było porównanie skutków monoterapii simwastatyną z leczeniem złożonym ze statyny i fenofibratu u chorych na cukrzycę typu 2.
Po średnio 4,7 latach obserwacji stwierdzono brak przewagi leczenia skojarzonego nad monoterapią maksymalną dawką simwastatyny w zakresie wpływu na częstość występowania pierwotnego łącznego punktu końcowego, obejmującego incydenty sercowo-naczyniowe zakończone zgonem, zawał serca i udar mózgu niezakończone zgonem. W podgrupie pacjentów z wyjściowym stężeniem triglicerydów > 204 mg/dL i HDL cholesterol <34 mg/dL (17% całej badanej populacji) zanotowano jednak 31% zmniejszenie ryzyka wystąpienia punktu końcowego (Ginsberg HN et al.:Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563-7. Spostrzeżenie to potwierdza obserwacje z wcześniejszych badań oraz sugeruje, że korzyści z terapii złożonej odnoszą jedynie pacjenci charakteryzujący się hipertriglicerydemią i niskim stężeniem HDL- cholesterol. Podkreślenia wymaga fakt, że ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego zmniejszyło się o 18% u mężczyzn, ale, co wywołuje zdziwienie, zwiększyło sie o 38% u kobiet. Zjawiska tego nie obserwowano we wcześniejszych badaniach z fenofibratem. Nie można wykluczyć, że powodem była mała liczba kobiet wśród uczestników tych badań.
Brak spodziewanych korzyści z łącznego stosowania statyn i fenofibratu skłonił FDA do podjęcia dyskusji nad wynikami badania ACCORD i wynikających z nich wątpliwości co do zasadności terapii skojarzonej statyna z fenofibratem, zgodnie z aktualnymi wskazaniami. Badanie ACCORD nie było pierwotnie nakierowane na ocenę efektu terapii skojarzonej u chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim stężeniem triglicerydów i niskim HDL-cholesterolu. Podgrupę taką wyłoniono z całej populacji dopiero po jego zakończeniu i była ona niewspółmiernie mała w stosunku do kilkutysięcznej liczby osób zakwalifikowanych do pierwotnie zaprojektowanej próby klinicznej . Zwrócono uwagę, że dobór pacjentów do badania ACCORD polegał na randomizacji. Zasada ta nie była przestrzegana przy ustalaniu podgrupy. Miało to niewątpliwy wpływ na różnicę charakterystyki chorych w całej grupie i w podgrupie z dyslipidemią. Czynniki ograniczające obiektywną interpretację uzyskanych danych w badaniu ACCORD zadecydowały o jednomyślnym wskazaniu przez grupę ekspertów ADA konieczności przeprowadzenia próby klinicznej oceniającej wpływ hipolipemizującej terapii skojarzonej na twarde punkty końcowe u chorych dużego ryzyka kardiologicznego. Odpowiednio liczna grupa chorych powinna charakteryzować się redukcją stężenia LDL-cholesterolu do założonego celu w wyniku leczenia statynami, ale podwyższonym stężeniem triglicerydów i obniżonym HDL-cholesterolu. Kwestią dyskusyjnąbyło utrzymanie dotychczasowych wskazań do terapii skojarzonej. W tej kwestii 3 członków komitetu ekspertów głosowało za ich utrzymaniem, 6-ciu za rewizją, a 4 za wycofaniem. Autorzy przedstawionej pracy konkludują, że nie ma wystarczająco silnych dowodów na korzyści z łącznego stosowania statyn z fibratami u chorych na cukrzycę typu 2. Uwzględniając jednak duże ryzyko wystąpienia ciężkich incydentów sercowo – naczyniowych w tej grupie osób, potencjalne korzyści z takiego postępowania nie mogą być całkowicie zanegowane. Na chwilę obecną lekarze powinni podejmować decyzje o dodaniu fibratów do dotychczasowego leczenia statynami jedynie wtedy, kiedy pomimo optymalnej kontroli stężenia LDL – cholesterol występuje istotne ryzyko rezydualne w postaci dyslipidemii mieszanej.
Komentarz
Wprowadzenie leków hipolipemizujących wpłynęło w istotny sposób na losy chorych podwyższonego ryzyka sercowo- naczyniowego. Stwierdzenie to dotyczy przede wszystkim statyn. Liczne badania kliniczne z tą grupą leków (w tym m.in. klasyczne badania z simwastatyną np.
THE Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) lub THE Heart Protection STUDY (HPS) objęły ogromną liczbę pacjentów, a uzyskane dane nie stwarzają wątpliwości co do ich skutecznego działania. Badania z fibratami nie są jednak tak jednoznaczne. Spore wątpliwości dotyczą między innymi wpływu fibratów na powikłania o charakterze makroangiopatii oraz niepożądanych skutków leczenia skojarzonego ze statynami.
Zaburzenia lipidowe u chorych na cukrzycę zwielokrotniają ryzyko przyspieszonego rozwoju miażdżycy i wystąpienia jej groźnych konsekwencji. Elementem “spustowym” zaburzeń lipidowych w cukrzycy jest zwiększone uwalniania kwasów tłuszczowych z adipocytów do krwiobiegu oraz zmniejszenie ich wychwytu przez mięśnie szkieletowe. Przyczyną tego zjawiska jest hamowanie antylipolitycznego działania insuliny ze względu na insulinooporność adipocytów. Zwiększony napływ kwasów tłuszczowych do wątroby skutkuje zwiększoną produkcją VLDL i estrów cholesterolu. Zwiększone stężenie lipoprotein bogatych w triglicerydy jest spowodowane również obniżoną aktywnością lipazy lipoproteinowej. Nasilona aktywność białka transportującego estry cholesterolu sprzyja, ze względu na zaburzenie transport zwrotnego, obniżeniu stężenia HDL-cholesterolu. Pogorszeniu ulega nie tylko ilość, ale również jakość cząsteczek HDL-cholesterolu przyczyniając się do zmniejszenia ich działania zapobiegającego oksydacji LDL-cholesterolu. Dodatkowo u chorych na cukrzycę zwiększa się odsetek małych gęstych cząsteczek LDL-cholesterolu bardziej podatnych na oksydację i przeto bardzo aterogennych. Decyduje o tym nie tylko gorsza jakość HDL-cholesterolu, ale również zmniejszonie całkowitej aktywności antyoksydacyjnej. Opisane w dużym skrócie zmiany lipidowe, stawiają chorych na cukrzycę typu 2 w rzędzie pacjentów szczególnie wymagających leczenia hipolipemizującego. Przyjęto, że u chorych na cukrzycę statyny powinny być lekami pierwszego rzutu. U tych z chorobami sercowo-naczyniowym (CVD) leczenie statynami powinno rozpoczynać się niezależnie od wyjściowego poziomu LDL- cholesterolu, przy czym celem terapii powinno być jego obniżenie do poziomu 1.8–2.0 mmol/L (,70–77 mg/dL).
U chorych bez CVD stosowanie statyn należy rozważyć, jeżeli stężenie cholesterol całkowitego wynosi .3.5 mmol/L (.135 mg/dL ). Celem powinno być zredukowanie stężenia LDL – cholesterolu o 30–40%. U pacjentów z hipertriglicerydemią (.2 mmol/L (177 mg/dL) pomimo uzyskania celu w odniesieniu do LDL –cholesterolu należy przede wszystkim rozważyć zwiększenie dawki statyn. Celem takiego postępowania jest zredukowanie non- HDL (cel drugorzędowy leczenia dyslipidemii). Leczenie skojarzone statyną + fibrat lub ezetymib można podjąć jedynie po bardzo dokładnej analizie zysków i o ryzyka związanego z tego typu terapią .
Ze względu na ogromną i ciągle narastającą liczbę chorych na cukrzycę oraz częste występowanie, typowej dla tej grupy chorych dyslipidemii mieszanej, poznanie skutków łącznego stosowania statyn i fibratów ma niezwykle istotne znaczenie praktyczne. Zalecenie przeprowadzenia badania klinicznego, którego celem byłoby wyjaśnienie roli leczenia fibratami pacjentów dużego ryzyka sercowo – naczyniowego ze stężeniem LDL-cholesterol dobrze kontrolowanym statynami, jest w pełni uzasadnione. Stanowisko to wspiera m.in. meta-analiza wyników badań populacyjnych wykazująca, że podwyższenie stężenia triglicerydów o 1 mmol/L (89 mg/dL) zwiększało ryzyko incydentu sercowo-naczyniowego o 32% u mężczyzn i aż o 76% u kobiet. Po uwzględnieniu poziomu HDL-cholesterolu wskaźniki te wynosiły odpowiednio 37% u kobiet i 14% u mężczyzn. Kolejna meta-analiza wykazała, że hipertriglicerydemia była silnie powiązana ze wszystkimi rodzajami incydentów wieńcowych oraz śmiertelnością z przyczyn naczyniowych.
Badanie ACCORD jest koleją próbą kliniczną przeprowadzoną w ostatnich kilku latach, której wyniki skłaniają do podjęcia szerokiej dyskusji nad charakterem dokumentacji niezbędnej zaakceptowania proponowanych wskazań. Coraz więcej obserwacji wskazuje na konieczność przeprowadzenia kontrolowanych badań klinicznych określających wpływ nowych leków na układ sercowo – naczyniowy przed ich dopuszczeniem do obrotu. Dotyczy to zwłaszcza tych leków, które mają być stosowane u chorych wysokiego ryzyka CVD. Konieczne jest również ściślejsze monitorowanie skutków stosowania leków po ich dopuszczeniu do lecznictwa, zwłaszcza śledzenie skutków interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z innymi lekami. Jest to niezmiernie ważne, zwłaszcza w przypadku chorób przewlekłych (np cukrzycy), w których stosuje się jednocześnie wiele leków. Zebrane informacje mogą posłużyć do ewentualnego zrewidowania dotychczasowych wskazań z troską o dobro chorych.
Prof Józef Drzewoski
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej, UM w Łodzi