Na łamach British Medical Journal ukazały się wyniki przeglądu systematycznego i meta-analizy badań obserwacyjnych porównujące ryzyko wystąpienia zawału serca, niewydolności serca i śmiertelności u chorych na cukrzycę typu 2 (T2DM) leczonych rozyglitazonem lub pioglitazonem (Loke Y.K., Kwok C.S, Singh S: Comparative cardiovascular effects of thiazolidinediones: systematic review and meta-analysis of observational studies: BMJ 2011; 342, 1309). Opracowanie przedstawiam z czterech zasadniczych powodów:
- po pierwsze, publikacja dotyczy bardzo ważnego zagadnienia, jakim jest ocena ryzyka uszkodzenia układu sercowo-naczyniowego przez rozyglitazon i pioglitazonu
- po drugie, Europejska ds. Produktów Leczniczych (EMA, European Medicines Agency) i Amerykańska Administracja ds. Żywności i Leków( Food and Drug Administration) zajęły zróżnicowane stanowisko w sprawie dalszego stosowania rozyglitazonu
- po trzecie, przeprowadzona meta-analiza, dotyczy wyników badań obserwacyjnych
- po czwarte, nie przeprowadzono jak dotąd długoterminowych badań porównujących wpływ obu leków na sercowo-naczyniowe punkty końcowe.
Cel
Przeprowadzenie systematycznego przeglądu i meta analizy kontrolowanych badań obserwacyjnych, które opisywały częstość występowania zawału serca, niewydolności krążenia i zgonów z jakiekolwiek przyczyny u chorych na T2DM leczonych rozyglitazonem lub pioglitazonem.
Materiał i Metody
Użyto dwóch źródeł zbierania danych: zbioru Medline i Embase, przy czym nie zastosowano restrykcji językowych. Korzystano również ze strony internetowej FDA oraz z rejestru badań klinicznych producentów leków (GlaxoSmithKline (rozyglitazon) i Takeda (pioglitazon). Przejrzano również bibliografię analizowanych badań oraz artykułów przeglądowych w celu identyfikacji artykułów, które miałyby związek z celem prowadzonej analizy. Dwóch niezależnych recenzentów sprawdzało, czy określone badanie spełniało kryteria włączenia do analizy. Jakiekolwiek niezgodności pomiędzy ocenami recenzentów były rozwiązywane na zasadzie ustalenia konsensusu po ponownej analizie badania i po konsultacji z trzecim recenzentem. Dążono do oddzielenia danych opisujących różne długości okresu stosowania tiazolidynedionów oraz oceniające ryzyko w podgrupach i całej badanej kohorcie. Zgodnie z rekomendacjami the Cochrane Adverse Effects Methods Group sprawdzano metodę selekcji chorych zastosowanaą w analizowanej publikacji (charakterystykę wyjściową i dostosowanie do czynników zakłócających), sposób prowadzenia obserwacji, stosowania leków, definicji oraz sposobu monitorowania działań niepożądanych. Do analizy zakwalifikowano 16 badań obserwacyjnych – 4 badania typy case-control (badanie porównujące osoby ze specyficzną chorobą (“cases”) z grupą osób bez tej choroby) i 12 retrospektywnych badań kohortowych, obejmujące łącznie 810 000 osób leczonych tiazolidynendionami.
Pierwszorzędowym punktem końcowym był zawał serca, drugorzędowym – niewydolność serca i śmiertelność całkowita. Oprócz ilorazu szans (odds ratio, OR) wystąpienia określonego punktu końcowego określano również wartość wskaźnika jak wielu chorych musiałoby być poddanych ekspozycji na działanie rozyglitazonu lub pioglitazonu przez określony okres czasu, aby spowodować wystąpienie ocenianego działania niepożądanego u jednego pacjenta, który w innym przypadku nie doznałby go ( The number needed to harm ,NNH).
Wyniki
- stosowanie rozyglitazonu w porównaniu do pioglitazonu było związane ze statystycznie większym ryzykiem zawału serca (16%) (n=15 badań; OR 1.16, 95% CI od 1.07 do 1.24; P<0.001; I2=46%), zastoinowa niewydolność serca (23%) (n=8; 1.22, 95%CI od 1.14 do 1.31; P<0.001; I2=37%), i zgony (14%) (n=8; 1.14, 95%CI od 1.09 do 1.20; P<0.001; I2=0%)
- NNH u pacjentów leczonych rozyglitazonem przewyższała wartość tego wskaźnika obliczonego dla grupy otrzymującej pioglitazon o 170 na każde 100 000pacjentów/ rok w przypadku zawału serca, o 649 w przypadku niewydolności serca i o 431 w odniesieniu do zgonów.
Wnioski
Stosowanie rozyglitazonu u chorych na T2DM jest związane z większym ryzykiem zawału serca, niewydolności krążenia oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny niż w przypadku leczenia pioglitazonem
Komentarz
Tiazolidynediony (troglitazon, rozyglitazon i pioglitazon) są stosunkowo nowymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi wprowadzonymi do terapii T2DM w drugiej połowie lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku. Skutki ich działania są wynikiem aktywacji receptora jądrowego gamma aktywowanego aktywatorem peroksysomów (PPAR?). Wprowadzenie tej nowej klasy leków, które podobnie jak metformina, zwiększa wrażliwość na insulinę (ang. insulin sensitizers) wzbudziła ogromne nadzieje wśród diabetologów i chorych na cukrzycę. Początkowo nadzieje te zdawały się spełniać. Zaobserwowano bowiem, że mogą one nie tylko skutecznie obniżać hiperglikemię, ale hamować ryzyko konwersji stanów przedcukrzycowych w T2DM. Pojawiły się również doniesienia o hamowaniu progresji utraty masy komórek beta oraz nieco później informacje o hamowaniu postepu zmian o charakterze miażdżycy. Niestety, entuzjazm trwał bardzo krótko. Troglitazon – pierwszy przedstawiciel tej grupy - został wycofany z lekospisu po zaledwie kilku latach obecności na amerykańskim rynku farmaceutycznym (rejestracja – styczeń 1997, wycofanie z użycia grudzień 2000). Powodem tej decyzji było stwierdzenie kilkudziesięciu zgonów wśród chorych na T2DM leczonych tym preparatem. Jak się okazało bezpośrednią przyczyną tego dramatycznego powikłania farmakoterapii było ciężkie uszkodzenie wątroby. W dniu 21 maja 2007 roku na łamach New England Journal of Medicine ukazała się publikacja Stevena Nissena i Kathy Wolski analizująca bezpieczeństwo stosowania rozyglitazonu. Ku ogromnemu zaskoczeniu wykazała ona, że rozyglitazon zwiększa o 43% ryzyko zawału serca w porównaniu do grupy kontrolnej ( OR dla wystąpienia zawału serca wynosił 1,43 (95% CI, 1,03-1,98; p=0,03). Lek zwiększał również ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, przy czym iloraz szans wynosił 1,64 (95% CI, 0,98 – 2,74), a różnica statystyczna pomiędzy porównywanymi grupami była na granicy istotności (p=0,06). Należy zaznaczyć, że zwiększone ryzyko zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie leczonej rozyglitazonem stwierdzono zarówno przy porównaniu z grupą osób otrzymujących placebo, jak i inne leki hipoglikemizujące. Wyniki meta-analizy stanowiły podstawę do sformułowania wniosku, że lekarze rozważający rozpoczęcie leczenia cukrzycy typu 2 rozyglitazonem, powinni uwzględnić ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Wokół rozyglitazonu powstawała jednak coraz bardziej nieprzychylna opinia tym bardziej, że napływające nowe dane o bezpieczeństwie jego stosowania w dużym stopniu potwierdzały spostrzeżenia Nissena i Wolski. Finał tej burzliwej sprawy nastąpił we wrześniu 2010 roku kiedy EMA podjęła decyzję o zawieszeniu możliwości stosowania leku, a FDA wprowadziła surowe ograniczenia jego stosowania, pozostawiając decyzję lekarzowi o ewentualnym przepisaniu rozyglitazonu po starannym wyważeniu korzyści i ryzyka. Dla wielu stanowisko FDA jest co najmniej kontrowersyjne i nie znajduję oni wytłumaczenia dlaczego nie jest ono zgodne z poglądem europejskim.
W tej sytuacji jedynie pioglitazon może być nadal stosowany u chorych na T2DM chociaż podobnie, jak rozyglitazon towarzyszy temu zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca, obrzęki, przyrost masy ciała, niedokrwistość oraz złamania kości, zwłaszcza u kobiet. Sugeruje się ponadto zwiększone ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego. Istotną przewagą pioglitazonu nad rozyglitazonem ma być jednak korzystna modyfikacja profilu lipidowego. Uważa się, że bezpośrednią przyczyną zwiększonego ryzyka zawału serca u chorych leczonych rozyglitazonem jest zwiększenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu i tri glicerydów oraz redukcja stężenia cholesterolu – HDL w osoczu. U osób leczonych pioglitazonem obserwuje się natomiast zwiększenie poziomu tej frakcji lipidowej oraz zwiększenie frakcji dużych cząsteczek cholesterolu -LDL, co może w konsekwencji chronić przed progresją zmian miażdżycowych. Dowodzą tego wyniki ostatnio przeprowadzonych badań ultrasonograficznych tętnic u chorych na T2DM. Podkreśla się również, że rozyglitazon wpływa silniej na resorpcję zwrotną sodu w nerkach, co może częściowo odpowiadać za większe ryzyko wystąpienia niewydolności krążenia.
Wydaje się, że dane zebrane przez autorów omawianej publikacji w sposób definitywny kończą sagę rozyglitazonu. Wnioski z tego opracowania wynikają a wyników badań obserwacyjnych, obejmujących ponad 800 000 grupę pacjentów. Badania tego typu dostarczają informacji, które mogą być cenniejsze (prawdziwsze) niż dane pochodzące z badań klinicznych. Randomizowane próby kliniczne są prowadzone według bardzo restrykcyjnego protokołu na ściśle dobranych grupach pacjentów. Zasada ta może zatem eliminować z badania np. osoby podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego, z niewydolnością nerek lub wątroby współistniejącymi chorobami i przeto uzyskane dane oddają obraz, który, w przeciwieństwie do badań obserwacyjnych, nie odzwierciedla rzeczywistości codziennej praktyki lekarskiej.
Lektura tego artykułu nasuwa dwie zasadnicze refleksje:
Jaka jest rzeczywista przewaga nowszych insulinowrażliwiaczy nad „starą” zasłużoną metforminą? Moim zdaniem trudno się jej dopatrzeć. Metformina w podobnym, a według niektórych danych w większym stopniu niż tiazolidynediony obniża odsetek hemoglobiny glikowanej, korzystnie modyfikuje profil lipidowy osocza, nieznacznie redukuje masę ciała, reguluje produkcję cytokin i aktywność płytek krwi, nie powoduje retencji wody i według niektórych może wywierać korzystny wpływ u chorych na T2DM z towarzyszącą niewydolnością krążenia, zwłaszcza umiarkowaną. Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej, o ile przestrzegane są przeciwwskazania, jest równe ryzyku związanym z zażywaniem placebo. I w końcu, metformina (bardzo liczne genetyki np. Formetic firmy Polpharma) jest ogólnie dostępna i tania.
Jakie czynniki zadecydowały o „łagodniejszym” podejściu FDA niż EMA do rozyglitazonu? Odpowiedź na to pytanie pozostawiam czytelnikom, odsyłając równocześnie do komentarza redakcyjnego V.M. Victora i N.D. Shaha w tymże numerze BMJ.
Autor: Prof. Józef Drzewoski
Źródło: Polpharma