Założenie
Celem przedstawianej pracy była weryfikacja hipotezy zakładającej, że ekspozycja płodu na metforminę stosowaną u kobiet w ciąży z powodu hiperglikemii może, w przeciwieństwie do ekspozycji na insulinę, zmniejszyć centralne gromadzenie sie tłuszczu w późniejszym okresie życia.
Protokół badania i metody
W 2 lata po urodzeniu dziecka przeprowadzono badanie ankietowe wśród matek, które brały udział w badaniu MIG oraz określono parametry antropometryczne matki i dziecka (masa ciała, wzrost, długość kończyn, wymiary głowy, klatki piersiowej, obwód bioder, ramion, mięśnia dwugłowego i trójgłowego oraz podłopatkowy fałd skórny). Każdy pomiar wykonywano dwukrotnie a następnie obliczano średnią dla każdego parametru.
Pytania zawarte w ankiecie pozwalały określić stan zdrowia matki, warunki socjoekonomiczne i domowe, zażywanie jakichkolwiek leków i alkoholu oraz rodzaj i jakość stosowanej diety. Badanie ogólne dziecka przeprowadzali pediatrzy, a rozwój neurologiczny oceniali psychologowie. 24 godzinną aktywność dziecka notowano w specjalnym dzienniczku.
Zarówno u matki, jak i dziecka analizowano skład ciała. W tym celu przeprowadzano pomiar bioimpedancji elektrycznej (metoda ta pozwala określić zawartość wody i tkanki tłuszczowej w organizmie oraz indywidualny poziom podstawowej przemiany materii). Wykonywano ponadto skaning całego ciała używając techniki absorpcjometrii podwójnej energii (DEXA). Technika ta pozwala określi ć mineralną gęstość kości oraz zawartość tkanki tłuszczowej w poszczególnych kompartmentach organizmu ludzkiego.
Wyniki
Charakterystyka matek z grupy leczonej insuliną lub metforminą nie różniła się istotnie pod względem wieku, masy ciała, wieku, w którym zaszły w ciążę, edukacji, obecności nadciśnienia, palenia papierosów w czasie ciąży, glikemii na czczo, poposiłkowej i hemoglobiny glikowanej. Dzieci, których matki były leczone podczas ciąży metforminą miały większy średni obwód ramienia oraz większy wymiar fałdu skórnego w okolicy podłopatkowej i mięśnia dwugłowego. Sugeruje to, ze ekspozycja płodu na metforminę sprzyja większemu gromadzeniu się tłuszczu w tych okolicach anatomicznych. Może to skutkować mniejszą skłonnością do ektopowego lub wisceralnego gromadzenia sie tłuszczu. Taki rozkład tkanki tłuszczowej jest korzystny w aspekcie rozwoju insulinooporności i metabolicznych konsekwencji otyłości. Centralna, całkowita masa tkanki tłuszczowej oraz stosunek tłuszczu zgromadzonego centralnie i obwodowo nie różniły się istotnie.
Dyskusja
Przedstawiona praca nasuwa kilka refleksji. Należy przede wszystkim podkreślić, że jest to pierwsze badanie kliniczne porównujące wpływ metforminy i insuliny stosowanych w ciąży na płód a następnie na dalszy rozwój dziecka. Dotychczas dostępne były wyniki licznych badań dowodzące, że dzieci urodzone przez matki chore na cukrzycę wykazują większą predyspozycję do rozwoju otyłości i wielorakich, niepożądanych konsekwencji zdrowotnych związanych z insulinoopornością. Z kolei, badań oceniających wpływ doustnych leków przeciwcukrzycowych na matkę i noworodka jest stosunkowo niewiele, przy czym większość z nich charakteryzuje się ograniczoną jakością. Złotym standardem leczenia cukrzycy ciężarnych w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi na zaleconą dietę i odpowiednio dobrany wysiłek fizyczny jest insulinoterapia. Wobec jednak wzrastającej liczby kobiet, które rozwijają zaburzenia gospodarki weglowodanowej w ciąży, jak i braku dostępu do insuliny w niektórych krajach, poszerzenie wiedzy o skutkach działania doustnych leków hipoglikemizujacych (OHD) jest pilną koniecznością.
Meta-analiza przeprowadzona przez Gutzina i wsp w roku 2003 (Can J Clin Pharmacol 2003;10:179-83) nie wykazała zwiększonej częstości występowania wad i zgonów noworodków urodzonych przez matki leczone w pierwszym trymestrze ciąży z powodu cukrzycy OHD. Stosunkowo najwięcej badań dotyczy skutków działania glibenklamidu (glyburid) i metforminy. Jednym z najczęściej cytowanych jest badanie porównujące wpływ leczenia glibenklamidem i insuliną na kontrolę glikemii u kobiet z cukrzycą ciężarnych oraz na powikłania u noworodków. Uzyskane wyniki nie wykazały istotnych różnic pomiędzy tymi dwoma metodami farmakoterapii. Umożliwiło to autorom badania stwierdzenie, że obie strategie są bezpieczne i glibenklamid może stanowić alternatywę dla insuliny. Krytycy tej próby klinicznej zwracają jednak uwagę, że nie miała ona odpowiedniej siły statystycznej pozwalającej na wyciągniecie w pełni obiektywnych wniosków. Podkreśla się ponadto, że leczenie sulfonylomocznikami stwarza zagrożenie wystąpienia hipoglikemii u matki i płodu. Nie wykluczono również w pełni potencjalnego niebezpieczeństwo działania teratogennego tej grupy leków.
Badanie Rowan i wsp wychodzi zatem na przeciw pilnej potrzeby ustalenia skutecznych i bezpiecznych metod farmakologicznego leczenia hiperglikemii w ciąży. Leczenie takie,włączone odpowiednio wcześnie, może bowiem determinować zdrowie przyszłych generacji.
Wybór metforminy spośród całej gamy OHD wydaje się mieć silne podstawy teoretyczne. Leczenie metforminą nie stwarza zagrożenia hipoglikemią u matki. Sprzyja ponadto niewielkiej utracie masy ciała lub ma neutralny wpływ na ten parametr. Badania Roman i wsp wykazały, że otyłość u kobiet z cukrzycą ciężarnych zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań u kobiety i płodu (Roan SA al J Matern Fetal Neonatal Med. 2011,24:723-7). Wiadomo również, że głównym skutkiem działania tego leku jest zmniejszenie insulinooporności, co przekłada się na korzystną modyfikację czynników ryzyka kardiometabolicznego.
W randomizowanym badaniu the Metformin in Gestational diabetes (MiG trial), którego wyniki opublikowano na łamach New England Journal of Medicine w 2008 roku wykazano, że u 363 kobiet leczonych insuliną i u 370 leczonych metforminą częstość występowania powikłań u noworodków (główny punkt końcowy obejmował łącznie: hipoglikemię, zaburzenia oddychania, uraz okołoporodowy, przedwczesny poród, koniecznośc fototerapii oraz liczbę Apgar
Decyzję grupy zaangażowanej w badanie MiG o przedłużeniu obserwacji kobiet i ocenę rozwoju dzieci po upływie 2 lat od porodu należy przyjąć z uznaniem. Brakuje bowiem wystarczającej liczby dobrze przygotowanych badań klinicznych oceniających, w sposób zgodny ze współczesnymi zasadami badań klinicznych, bezpieczeństwo stosowania OHD , w tym metforminy w czasie ciąży. Wiadomo, że metformina przechodzi przez łożysko i tym samym może oddziaływać bezpośrednio na płód. Z kolei, duża masa cząsteczkowa insuliny, decyduje o nieprzechodzeniu tego hormonu przez barierę łożyskową (glibenklamid przechodzi, ale w stosunkowo niewielkim stopniu!). Omawiana praca wykazała, że większość z ocenianych parametrów antropometrycznych u 318 dwuletnich dzieci, z których 154 urodziły kobiety leczone podczas ciąży metforminą a 164 insuliną, nie różniła się istotnie . Nie zanotowano również istotnych różnic w całkowitej masie tłuszczu, masie tłuszczu zgromadzonego centralnie oraz stosunku masy tłuszczu centralnego do obwodowego. Stwierdzono natomiast, że ekspozycja płodu na metforminę sprzyjała większemu gromadzeniu się tłuszczu w tkankach obwodowych niż w przypadku ekspozycji na insulinę. Wskazuje na to większy fałd skórny w okolicy podłopatkowej i mięśnia dwugłowego. Autorzy badania sugerują, że skutkowac to może mniejszą skłonnością do wisceralnego gromadzenia się tłuszczu u płodów. Uwzględniając możliwy wpływ metforminy na rozwój otyłości brzusznej i metabolicznych konsekwencji insulinooporności w dalszych etapach życia, spostrzeżenie to może mieć istotne znaczenie kliniczne. Stwarza bowiem solidniejsze podstawy do uznania metforminy za lek nie tylko bezpieczny do stosowania u kobiet w ciąży, ale również zmniejszający zagrożenie rozwoju chorób kardiometabolicznych (np. cukrzycy, miażdżycy, nadciśnienia tętniczego itp) w dalszych etapach życia dziecka.
Ciekawą obserwacją wypływającą z badania MiG jest wykazanie, że ciężarne leczone łącznie metforminą i insuliną wymagały dla zapewnienia dobrej kontroli metabolicznej mniej insuliny egzogennej niż te, które otrzymywały jedynie insulinę. Podkreślenia wymaga również spostrzeżenie, ze znacznie więcej kobiet leczonych metforminą niż insuliną stwierdziło, że gdyby mogły wybierac, wybrałyby ponownie terapię metforminą (p
Komórki tłuszczowe zlokalizowane podskórnie i wisceralnie charakteryzują się odmiennymi właściwosciami strukturalnymi i czynnościowymi. Przede wszystkim są one bardziej oporne na antylipolityczne działanie insuliny. Ułatwia to uwalnianie się wolnych kwasów tłuszczowych z adipocytów zlokalizowanych w jamie brzusznej do żyły wrotnej. Następnie trafiają z krwią do wątroby, przyczynając się niealkoholowego stłuszczeniu tego narządu. Zwiększa to zagrożenie rozwoju cukrzycy i miażdżycy oraz groźnych dla zdrowia i życia następstw tych patologii. Adipocyty zgromadzone w jamie otrzewnej charakteryzują się również zwiększoną produkcją cytokin prozpalnych – co stanowi kolejne ogniwo sprzyjające narastaniu insulinooporności oraz uszkodzeniu wielu tkanek i narządów, w tym śródbłonka naczyniowego i komórek beta trzustki.
Kobieta w ciąży i płód są narażone na oddziaływanie wielu czynników teratogennych, przy czym istnieją dane wskazujące na narastanie tego zjawiska. Dotyczy to w dużej mierze coraz częstsze, świadomej lub nieświadomej, ekspozycji na różne środki chemiczne (np alkohol, nikotyna, narkotyki) oraz leki. Wiadomo, ze szczególne zagrożenie dla płodu występuje w pierwszym trymestrze ciąży. Nie należy jednak zapominać, że również i w późniejszych jej okresach skutki zażywania niektórych leków i związków chemicznych mogą być niebezpieczne zarówno dla matki, jak i płodu. Niestety, wiedza w tym zakresie jest zdecydowanie ograniczona. Składa się na to kilka przyczyn. Należą do nich zmiany fizjologiczne w ciąży oraz aspekty etyczne, ograniczające przeprowadzenie randomizowanych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo procedur terapeutycznych u ciężarnych kobiet. Niedostatek wiedzy o właściwościach farmakokinetycznych, farmakodynamicznych, bezpieczeństwie i skuteczności leków skłania niekiedy lekarzy do unikania przepisywania kobietom w ciąży potrzebnych medykamentów lub przepisywania zbyt małych dawek („pseudofarmakoterapia”). Stwarza to oczywiste zagrożenie zarówno dla kobiet, jak i dla płodu. Dlatego też zintensyfikowanie badań nad wpływem różnych czynników o potencjalnym działaniu teratogennym, alkoholu i leków, w tym hipoglikemizujących, na matkę i płód zaplanowane przez The Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development ma niezwykle ważne znaczenie praktyczne (Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2011,157:247-50).
Autor: Prof. Józef Drzewoski, Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej, UM w Łodzi
Badanie opublikowane w: Diabetes Care 2011,34,22-79-84.